Der Einfluß des Radikal-Scavengers U74006F auf Mikrozirkulation, Leukozytenadhärenz und Plasmaextravasation im Mesenterium der Ratte E-Book
Thomas Müller
36,99 €
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- Herausgeber: GRIN Verlag
- Kategorie: Wissenschaft und neue Technologien
- Sprache: Deutsch
- Veröffentlichungsjahr: 2002
Doktorarbeit / Dissertation aus dem Jahr 2000 im Fachbereich Medizin - Radiologie, Nuklearmedizin, Note: magna cum laude, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg (Universitätsklinik für Anästhesiologie), Sprache: Deutsch, Abstract: 1 EINLEITUNG 1.1 Denotation und klinische Bedeutung: Sepsis, SIRS, MODS Entzündungsreaktionen sind komplexe Antworten des Organismus auf verschiedenste endo- und exogene Noxen und Traumata. In Abhängigkeit von Dauer und Stärke der Noxe oder des Traumas sowie der Immunlage des Patienten kann sich dieser Zustand in systemischem Ausmaß manifestieren. Dieser Status der "Ganzkörperentzündung" ist ein kongruentes klinisches Syndrom verschiedenster Ätiologien. So können ausgedehnte Ischämien, hämorrhagischer Schock, Pankreatitis, Polytrauma und Verbrennung ebenso wie verschiedene Infektionen (bakteriell, viral, parasitär) ab einem bestimmten Ausmaß zu einem ähnlichen oder sogar identischen klinischen Bild führen. Dieser stereotype Symptomenkomplex geht von einer exzessiven und inadäquaten Produktion von Entzündungsmediatoren durch aktivierte Leukozyten aus und wird nach neuester, international gültiger Definition, unabhängig von der Ursache, als SIRS (systemic inflammatory response syndrome) bezeichnet [Bone et al. 1992]. Die bisherige Uneinigkeit über das Krankheitsbild "Sepsis" und seine Einschlußkriterien drückt sich unter anderem in international äußerst divergierenden Angaben zu Inzidenz und Mortalität aus. Daher wurde eine neue und differenzierte Begriffsbestimmung notwendig. Die Sepsis versteht sich nach dieser Definition der American Thoracic Society und der Society of Critical Care Medicine als Systemantwort auf eine Infektion und ist Teilbereich des SIRS. Einschlußkriterien sind Hypo- oder Hyperthermie, Tachykardie, Hyperventilation und Leukozytose/Leukopenie, wobei zwei oder mehr Merkmale zutreffen müssen. Die Sepsis dient exemplarisch vielen experimentellen Modellen zur Erforschung der wahrscheinlich gemeinsamen Pathogenese und Pathophysiologie des SIRS. Es bestehen hierbei keine klinischen, morphologischen oder biochemischen Unterschiede zwischen Patienten mit Sepsis (septischer Fokus und Bakteriämie) und SIRS (kein Fokus, keine Bakteriämie) [Nast-Kolb et al. 1991; Goris et al. 1985]. [...]
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Der Einfluß des Radikal-Scavengers U74006F auf Mikrozirkulation,
Leukozytenadhärenz und Plasmaextravasation im Mesenterium der Ratte
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ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
ARDS Acute respiratory distress syndrome CD Cluster of differentiation ELAM Endothelial-leucocyte adhesion molecule ETX Endotoxin FITC Fluorescein-isothiocyanat GMP Granule membran protein ICAM Intercellular adhesion-molecule IL Interleukin LBP Lipopolysaccharid-binding protein LPS Lipopolysaccharid LTB4Leukotrien B4MAP Mean arterial pressure MODS Multiple organ dysfunction syndrome MOF Multiple organ failure PAF Platelet activating factor PECAM Platelet endothelial cell adhesion molecule PLT Platelets PMN Polymorphnuclear neutrophil RAM Read only memory RBC Red blood cells SIRS Systemic inflammatory response syndrome TNF Tumor-necrosis-factor WBC White blood cells
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1 EINLEITUNG
1.1 Denotation und klinische Bedeutung: Sepsis, SIRS, MODS
Entzündungsreaktionen sind komplexe Antworten des Organismus auf verschiedenste endo- und exogene Noxen und Traumata. In Abhängigkeit von Dauer und Stärke der Noxe oder des Traumas sowie der Immunlage des Patienten kann sich dieser Zustand in systemischem Ausmaß manifestieren. Dieser Status der „Ganzkörperentzündung“ ist ein kongruentes klinisches Syndrom verschiedenster Ätiologien. So können ausgedehnte Ischämien, hämorrhagischer Schock, Pankreatitis, Polytrauma und Verbrennung ebenso wie verschiedene Infektionen (bakteriell, viral, parasitär) ab einem bestimmten Ausmaß zu einem ähnlichen oder sogar identischen klinischen Bild führen. Dieser stereotype Symptomenkomplex geht von einer exzessiven und inadäquaten Produktion von Entzündungsme-diatoren durch aktivierte Leukozyten aus und wird nach neuester, international gültiger Definition, unabhängig von der Ursache, alsSIRS(systemic inflammatory response syndrome) bezeichnet [Bone et al. 1992]. Die bisherige Uneinigkeit über das Krankheitsbild „Sepsis“ und seine Einschlußkriterien drückt sich unter anderem in international äußerst divergierenden Angaben zu Inzidenz und Mortalität aus. Daher wurde eine neue und differenzierte Begriffsbestimmung notwendig. DieSepsisversteht sich nach dieser Definition der American Thoracic Society und der Society of Critical Care Medicine als Systemantwort auf eine Infektion und ist Teilbereich des SIRS. Einschlußkriterien sind Hypo- oder Hyperthermie, Tachykardie, Hyperventilation und Leukozytose/Leukopenie, wobei zwei oder mehr Merkmale zutreffen müssen. Die Sepsis dient exemplarisch vielen experimentellen Modellen zur Erforschung der wahrscheinlich gemeinsamen Pathogenese und Pathophysiologie des SIRS. Es bestehen hierbei keine klinischen, morphologischen oder biochemischen Unterschiede zwischen Patienten mit Sepsis (septischer Fokus und Bakteriämie) und SIRS (kein Fokus, keine Bakteriämie) [Nast-Kolb et al. 1991; Goris et al. 1985].
Infektionen und die daraus resultierenden systemischen Reaktionen des Körpers stellen immer noch eine der wichtigsten Ursachen nosokomialer Morbidität und Mortalität vor allem chirurgischer Patienten dar [Madoff et al. 1985]. In Industriestaaten entwickeln 5 bis 8 von 1000 hospitalisierten Patienten eine Sepsis [Martin 1991; Lode et al. 1989; Lode et al. 1983]. Die Prävalenz bei Intensivpatienten liegt angesichts der meist schwerwiegenden Grundkrankheit und der bekannten Infektgefährdung kritisch Kranker höher und wird in der Literatur zwischen 3 % und 24 % [Brun-Buisson et al. 1995; Rangel-Frausto et al. 1995; Dragsted und Quvist 1989; Hennemann 1985], in einem Fall so-
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gar mit 49 % [Pittet et al. 1995] angegeben1. Trotz neu entwickelter Antibiotika-Produkte und progressiver Technik auf den Intensivstationen konnte die Mortalität der Sepsis in den letzten 30 Jahren nicht wesentlich gesenkt werden und liegt unverändert bei 10 bis 20 %, im Fall des septischen Schocks bei über 60 % [Gomez et al. 1995; McLauchlan et al. 1995; Ziegler et al. 1991; Centers for Disease Control 1990; Lode et al. 1989]. Die hohe Mortalität steht dabei nur mittelbar in Zusammenhang mit dem auslösenden Ereignis, da dieses mittlerweile durch intensive Therapie oft rasch beherrscht wird. Ebenso gibt es keine Korrelation mit dem Vorhandensein einer Bakteriämie - Patienten im SIRS mit positiven, respektive negativen Blutkulturen haben gleiche Mortalitätsraten - sondern es ist hauptsächlich bedingt durch das Ausmaß der konsekutiven Organschäden [Brun-Buisson et al. 1995; Lode et al. 1989; Ponting et al. 1987; Goris et al. 1985]. Mit einer gewissen Latenz können sich Aktivierungs- und Kaskadensysteme verselbständigen und zur Insuffizienz einzelner Organe wie Lunge (ARDS), Niere und Leber sowie konsekutiv zum Versagen ganzer Organsysteme führen (Multiple organ failure - MOF, neuerdings MODS - Multiple organ dysfunction syndrome) [Bone et al. 1992]. Diese gefürchtete Komplikation ist mit einer Letalität von 30 bis 100 % die Haupttodesursache allgemeinchirurgischer und traumatologischer Patienten unter Intensivtherapie [Deitch 1992b; Ruokonen et al. 1991b; Goris et al. 1985b].
Gegenwärtig ist das Verhältnis von grampositiven zu gramnegativen Keimen etwa ausgeglichen, während noch vor 30 Jahren grampositive Erreger eindeutig dominant waren. Gleichzeitig nehmen nosokomiale Infektionen durch Erreger wie koagulase-negative Staphylokokken, methicillin-resistenter Staph. aureus (MRSA) und Enterokokken weltweit zu [Wildmer 1994].
1.2 Intestinale Mikrozirkulation bei Endotoxinämie
Man geht heute davon aus, daß für die Entwicklung des MODS primär Alterationen im Bereich der Mikrozirkulation pathogenetisch sind [Vollmar et al. 1993]. Diese können klinisch über die Normalisierung makrohämodynamischer Parameter hinaus andauern und durch direkte Effekte auf die zelluläre Ebene das Parenchym schädigen [Meβmer und Kreimeier 1989].
Eine besondere Rolle in der Entstehung dieses Organschadens kommt dabei den Leukozyten zu. Durch R. J. H. Dutrochet (1824) und W. Addison (1843) wurde erstmals beschrieben, daß einige zirkulierende weiße Blutzellen die Tendenz zeigen, an Wänden von Blutgefäßen zu haften, und daß sich die Zahl dieser adhärenten Zellen bei entzündlichen Prozessen stark erhöht [Grant 1973]. Die
1Die unterschiedlichen Angaben beruhen hauptsächlich auf den verschiedenen Sepsis-Definitionen der Autoren und der diffe- rierenden Zusammensetzung der Intensivstationen hinsichtlich des Krankengutes.
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enorme pathologische Bedeutung, die den Leukozyten neben ihrer Rolle in der Infektabwehr für die Entwicklung einer systemischen Entzündungsreaktion (SIRS) zukommt, ist jedoch erst seit einiger Zeit in den Mittelpunkt der Sepsisforschung gerückt. Deutlich wird ihre Rolle für die Entwicklung eines MODS in Studien, welche aufzeigen, daß durch blockierte Leukozytenadhärenz, entweder durch genetischen Adhäsionsmolekülmangel [Xu et al. 1994] oder durch experimentelle Leukopenie [Heath et al. 1986; Shasby et al. 1982; Flick et al. 1981; Heflin und Brigham 1981] ein Organschaden verhindert werden kann. Weiterhin belegen Studien mit der endotoxinresistenten C3H/HeJ-Maus, daß ein Endotoxinschock ohne Zellen der hämatopoetischen Stammreihe nicht enstehen kann [Michalek et al. 1980]. Diese genmutierten Tiere mit einer LPS-Insensitivität überleben die Applikation immenser Endotoxindosen, erlangen jedoch wieder normale LPS-Sensitivität, wenn ihnen Knochenmark „gesunder“, endotoxin-empfindlicher Mäuse transplantiert wird [Ross et al. 1985; Watson et al. 1977].
Um ihre Aufgaben in der Infektabwehr zu erfüllen, sind Leukozyten mit einer Anzahl von bakteriziden Mechanismen ausgestattet, die es ihnen ermöglichen, eine große Anzahl inflammatorischer Mediatoren wie vasoaktive Substanzen, Peptide, Proteasen und reaktive Sauerstoffspezies zu generieren und freizusetzen [Fujishima und Aikawa 1995; Weiss 1989]. Den Leukozyten ist es möglich, die Gefäße zu verlassen [Harlan 1985] und auch im angrenzenden Gewebe ihrer Phagozytose-Tätigkeit nachzukommen. Dafür bedarf es zunächst jedoch einer Aktivierung von Endothelzellen und Leukozyten (PMN) zur Exprimierung von Adhäsionsmolekülen. Neben Zytokinen, vor allem TNF-α [Djeu et al. 1990], Komplementkomponenten, insbesondere C5a [Thijs und Hack 1992], und Platelet Activating Factor (PAF) können auch mikrobakterielle Toxine (z.B. Peptoglykan von grampositiven Bakterien) diese Reaktion auslösen. Letztlich ist das Lipopolysaccharid (LPS) aus der Membran gramne-gativerBakterien(Endotoxin) jedoch einer der potentesten Trigger für diese Stimulation [Guthrie et al. 1984; Dahinden et al. 1983].
Endotoxin (ETX) ist ein thermostabiler Lipoprotein-Carbohydrat-Komplex und bewirkt neben direkten Schäden am Endothel [Meyrick et al. 1986] eine Anregung von Monozyten und Makrophagen zur Freisetzung von Mediatoren [Michie et al. 1988]. Es wird entweder spontan durch Bakterien abgegeben [Andersen und Solberg 1984] oder infolge der Zellysis (z.B. durch Antibiotika) freigesetzt [Cohen und McConnell 1985]. Der Mechanismus der Erkennung von LPS weicht dabei vom üblichen „Ligand-Rezeptor“-Modell ab, da ein Plasmaprotein und ein Plasma/Membranglykoprotein involviert sind. Die Bindung von Endotoxin erfolgt dabei durch LPS-bindende Proteine (LBP), mit denen es Komplexe formt, an dasmembrangebundeneAntigen (m)CD14 auf der Zelloberfläche
