¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara? E-Book

Lluís Montoliu

• Herausgeber: Next Door
• Kategorie: Fachliteratur
• Serie: El Café Cajal
• Sprache: Spanisch
• Veröffentlichungsjahr: 2023

Seitenzahl: 322

Beschreibung

¿Por qué mi hijo ha nacido con una enfermedad rara? ¿Qué hemos hecho mal? ¿Podríamos haber hecho algo más para impedirlo? ¿Qué expectativas y calidad de vida le esperan? ¿Qué se sabe de esa enfermedad rara? ¿Hay algún científico investigándola y desarrollando algún tratamiento? ¿Tiene cura? Si decidiéramos tener más hijos ¿existiría la posibilidad de que también nazcan con la misma enfermedad? El libro está escrito a partir de la experiencia profesional del autor, que investiga sobre enfermedades raras y las diagnostica genéticamente. Con mucha frecuencia le ha tocado responder a todas estas preguntas formuladas por familias en las que una enfermedad rara ha hecho aparición de forma sorpresiva, inesperada, cambiando por completo su devenir, que pasará a girar alrededor de esa enfermedad rara.

Leseprobe

Minoritaria.La etiqueta que aúnatanto dolor.

¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara?

¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara?

Lluís Montoliu

© Del Autor:

Lluís Montoliu

© Next Door Publishers

Primera edición: febrero 2023

ISBN: 978-84-126300-0-8

ISBN eBook: 978-84-125659-3-5

DEPÓSITO LEGAL: NA 50-2023

Reservados todos los derechos. No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea mecánico, electrónico, por fotocopia, por registro u otros medios, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del copyright.

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Diseño de colección: Ex. Estudi

Autora del sciku: Laura Morrón Ruiz de Gordejuela

Editora: Laura Morrón Ruiz de Gordejuela

Corrección y composición: NEMO Edición y Comunicación, SL

ElCaféCajal

A Carlos Catalá, padre de un niño con una enfermedad rara.

El mensaje que me enviaste en enero de 2005 propició el cambio radical de objetivos en mi laboratorio, que pasó a estar centrado en la investigación en enfermedades raras y, en particular, en el albinismo.

Índice

1. Prefacio

2. Prólogo

3. ¿Por qué mi hijo ha nacido con una enfermedad rara?

4. ¿Por qué hay tantas enfermedades raras?

5. ¿Qué sabemos de las mutaciones en genes que causan las enfermedades raras?

6. ¿Hay personas más predispuestas que otras a desarrollar enfermedades raras?

7. ¿Por qué cuesta tanto obtener un diagnóstico genético concluyente?

8. ¿Por qué no encuentro a nadie que investigue sobre la enfermedad rara que padece mi hijo?

9. El papel esencial de las asociaciones de pacientes

10. ¿Podemos evitar el nacimiento de niños con enfermedades raras?

11. ¿Existen tratamientos para la enfermedad rara que tiene mi hijo?

12. ¿Los test de genética directos al consumidor nos ayudan o nos confunden?

13. ¿Cómo se ha tratado el tema de las enfermedades raras en el cine, la literatura y los medios de comunicación?

14. Epílogo

15. Información complementaria

1 Prefacio

Suelen ser unos treinta minutos. A veces cuarenta y cinco. Y en bastantes ocasiones llega a la hora. Es el tiempo promedio que sé que debo destinar a un padre o a una madre cuando me llaman o escriben intranquilos, nerviosos y asustados porque acaban de tener un niño o una niña con una enfermedad rara, porque acaban de conocer el diagnóstico de la enfermedad de su hijo1 o porque tienen un hijo con una enfermedad rara y quieren saber si pueden hacer algo más. Desde 2005 no hay semana o mes en el que no reciba alguna llamada telefónica o algún correo electrónico con alguna de estas consultas. Las atiendo o respondo todas. En función de mis posibilidades y de mi conocimiento de la enfermedad, me extiendo más o menos, o les recomiendo contactar con algún colega que sepa más que yo de esa enfermedad. Pero intento responderles siempre.

Todas estas personas buscan una sola cosa: información. Que alguien les cuente por qué su hijo o hija ha nacido con una enfermedad rara, de la cual no habían oído hablar nunca, ni les consta que ningún miembro de sus familias la hubiera padecido. Que les expliquen por qué les ha tocado a ellos. Si han hecho algo mal. Si es uno u otro de los miembros de la pareja el que es responsable de la enfermedad rara de su hijo. O si son los dos. Quieren conocer qué sabemos los científicos de esa enfermedad rara. Cómo evoluciona. Si va a ir a peor o no, si va a suponer un peligro para la vida del niño. Si hay alguien que esté investigando sobre ella y, si es así, cómo contactar con estos investigadores. Si hay alguna cura o tratamiento disponible. Si las herramientas CRISPR de edición genética (que, aunque no las entiendan bien del todo, han oído hablar de ellas como la terapia génica del futuro) podrán aplicarse pronto para solucionar el problema de su hijo. Si existen otras parejas con niños con la misma patología o condición genética. Si hay asociaciones o grupos de pacientes con la misma enfermedad. Si pueden ellos hacer algo, desde aportar dinero hasta ofrecer a su hijo para que participe en alguna investigación o ensayo clínico en curso. En definitiva, persiguen respuestas a estas y otras preguntas relacionadas con el único deseo de poder curar o aliviar la enfermedad que les acaban de informar que tiene su hijo. Para mejorar su calidad de vida, para evitarle o disminuirle todo sufrimiento.

Estoy seguro de que todos haríamos lo mismo en su situación. Todos queremos lo mejor para nuestros hijos y nos desvivimos cuando nos dicen que algo va mal con ellos, cuando nos dicen que tienen una enfermedad rara, hasta entonces desconocida para nosotros. Un nombre extraño de una enfermedad que, a partir de entonces, pasa a ser central en la familia. Un nombre alrededor del cual todo va a empezar a girar, transformándose en la referencia diaria, en la conversación habitual, en el diálogo constante que va a acompañar ya para siempre a esa familia.

Para todos estos padres y madres de niños con enfermedades raras a quienes el azar de la genética les ha sorprendido, casi siempre desprevenidos, es para quienes he escrito este libro. Intentando recopilar en las siguientes páginas mi experiencia de muchos años tratando directamente con ellos. Escuchándolos, entendiéndolos y explicándoles lo que buenamente conozco sobre cada una de estas enfermedades. Sobre lo que sabemos de cada una de ellas y sobre lo que es posible hacer hoy en día para diagnosticarlas con certeza y, en el mejor de los casos, para tratarlas.

Yo soy un investigador académico, interesado en la ciencia básica, que empezó aprendiendo de genética preguntándose cómo funcionaban algunos genes del maíz para pasar luego a intentar entender el funcionamiento de otros genes del ratón, un modelo animal habitual en los laboratorios, que usamos los científicos para comprender, en definitiva, nuestros genes. La sempiterna serendipia, de presencia constante en la ciencia, me llevó a investigar sobre el devenir de un gen cuyas mutaciones producían un efecto asombroso en los ratones: la pérdida total de su pigmentación. Los ratones pigmentados, marroncitos, se tornaban blancos, albinos. Y, a estos últimos, podía devolverles el color de pelaje inicial simplemente añadiéndoles una copia con la versión correcta, funcional, del mismo gen. Impresionante, ¿no? Pues no menos sorprendente fue descubrir que la falta de este mismo gen (de nombre tirosinasa, y que conocemos por su acrónimo en inglés, TYR) también podía afectar a las personas, también solía provocar esta pérdida o disminución de la pigmentación corporal y, lo más inesperado de todo, su ausencia estaba asociada a un déficit visual severo, una pérdida de visión que era característica y la principal discapacidad sensorial que definía esta enfermedad, cuyo nombre recordaba al aspecto de los ratones y de estas personas: albinismo.

Así, de bruces, acabé, sin saberlo ni proponérmelo, investigando sobre una de las miles de enfermedades raras que conocemos hoy en día. Y así nos dimos cuenta de que nuestros experimentos en el laboratorio con ratones podían tener una cierta trascendencia y utilidad para el estudio de la misma alteración en seres humanos.

Y continué compartiendo todo lo (poco) que sabíamos, y todo lo (mucho) que todavía ignorábamos sobre albinismo en la página web de mi laboratorio en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB), en Madrid, perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Y esas primeras informaciones que publiqué sobre albinismo, con un espíritu de divulgación, fueron las que me llevaron a interaccionar con padres y madres de niños con albinismo, a recibir y a contestar sus llamadas y correos electrónicos.

Como el email que recibí en enero de 2005 de un padre de un niño con albinismo que me proponía viajar a su ciudad, Alicante, para explicarle a él y a su mujer, y a otros padres como ellos, qué era esto del albinismo, qué se sabía y qué se podía hacer al respecto. Ese correo y la conferencia que impartí poco después, la primera de muchas más que siguieron, seguramente fueron la semilla necesaria para la escritura de este libro. La incorporación en 2007 de mi laboratorio al entonces recientemente creado Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), perteneciente al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), acabó de transformar los objetivos de mis investigaciones, que pasarían ya definitivamente a estar ligadas al estudio de esta enfermedad rara: el albinismo.

Y lo primero que tuve que aprender es a relacionarme con las familias. Toda mi experiencia de muchos años trabajando con ratones de poco o nada me servía para dialogar con los papás y mamás de niños con albinismo. Por eso reconozco que este diálogo con ellos, con padres y madres, ha sido la mejor escuela de divulgación que he podido tener. Cuidando el lenguaje, evitando palabras como «normal» (como explicaré más adelante, todos somos mutantes, todos tenemos alteraciones genéticas, la normalidad es un concepto estadístico que no encaja bien en las conversaciones con estas familias) y, sobre todo, reconociendo con humildad que cualquier persona que convive con una enfermedad rara veinticuatro horas al día sabe mucho más de esa enfermedad que los que intentamos investigar sobre ella.

Afortunadamente, no todas las enfermedades raras, poco frecuentes, son igual de graves. Algunas son mortales, otras no. Muchas todavía no tienen cura ni tratamiento. La mayoría aparecen poco después de nacer. Algunas progresan a peor con los años. Otras tienen un comportamiento más estable. Por eso la denominación de «enfermedad» para algunas de ellas no acaba de encajar ni es aceptada por las personas que las tienen. Como es el caso del albinismo, donde preferimos referirnos a una condición genética poco frecuente o de baja prevalencia, y no a una enfermedad rara, aunque globalmente las conozcamos y nombremos a todas como tales. Una persona no padece o sufre albinismo, sino que es una persona con albinismo. No está enferma. Tiene unas características distintivas, congénitas (desde el nacimiento), que la acompañarán el resto de su vida. Tiene una visión muy pobre, pero no empeorará. Si acaso podrá mejorar con algún dispositivo o entrenamiento de la visión residual que le queda.

De todo ello hablaré en este libro, el tercero que publico en solitario con la editorial Next Door Publishers, con quienes he desarrollado una química especial, un respeto y admiración mutuos que me llevaron a publicar con ellos, en 2019, la historia de las herramientas CRISPR de edición genética2, y en 2022, los genes que determinan la pigmentación en animales y personas3. Espero que este tercer libro tenga tanto éxito y recorrido como los dos anteriores. Y, particularmente, espero que logre llegar a quienes va destinado: a los padres y madres de niños y niñas con enfermedades raras, repletos a rebosar de preguntas que habitualmente nadie les responde.

Quiero agradecer a todas las personas que han hecho posible la publicación de este libro. En primer lugar, a Laura Morrón, editora y directora de la colección El Café Cajal, a la que se incorpora este nuevo título, por su buen hacer, cuidadosamente revisando y sugiriendo mejoras en mis textos iniciales. También a Oihan Iturbide, responsable de la editorial Next Door Publishers, sin el cual ni este ni ninguno de mis otros dos libros podrían haberse publicado. Su confianza y apoyo constantes han sido verdaderos estímulos para escribirlos.

También quiero agradecer a las siguientes personas por haber aceptado revisar los textos originales y por ayudarme a localizar y corregir errores, olvidos o inexactitudes, que han sido muy importantes para conseguir la calidad del texto final que merecen nuestros lectores: Almudena Fernández, investigadora posdoctoral del CIBERER en mi laboratorio del CNB, con quien he construido y desarrollado nuestros proyectos sobre albinismo; Beatriz Gómez, gestora de proyectos en el CIBERER, quien nos ha ayudado a incorporar y desarrollar los proyectos científicos sobre enfermedades raras en el laboratorio; José A. Solves, profesor universitario de comunicación en la Universidad CEU-UCH y vicepresidente de ALBA, la asociación de ayuda a personas con albinismo, con quien he desarrollado una relación que va más allá de la que existe entre paciente e investigador y se adentra en los caminos de la amistad sincera; Carmen Ayuso, jefa del Departamento de Genética de los hospitales públicos de la Comunidad de Madrid gestionados por Quirónsalud, subdirectora de investigación de la Fundación Jiménez Díaz y directora científica del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, además de compañera en el CIBERER, por su ayuda en el capítulo 10; Gemma Marfany, catedrática de genética en la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona, bióloga y compañera de promoción y en el CIBERER, excelente investigadora y divulgadora, a quien especialmente agradezco la escritura del prólogo de este libro; y, finalmente, a Pablo Lapunzina, médico y especialista en genética clínica en el Hospital Universitario La Paz de Madrid, director científico y compañero del CIBERER y referente internacional en la investigación sobre enfermedades raras, también por haber aceptado generosamente escribir el epílogo de este libro.

Quiero agradecer especialmente a todas las familias con hijos con alguna enfermedad rara. De mis conversaciones con ellos es de donde surge este libro. Sus experiencias personales, sus dudas y problemas confiados a lo largo de todos estos años me han servido para elaborar el índice de este libro y su contenido. A todas ellas les estoy sinceramente agradecido.

Finalmente, agradecer a todos los miembros de mi laboratorio en el CNB, actuales y anteriores, con quienes he podido desarrollar los proyectos de investigación sobre enfermedades raras. Y naturalmente, a mi familia, a mi mujer Montserrat y a mis hijos, Mercè y Jordi, a mi hermana, sobrinos y cuñados, y a todos mis amigos de siempre. Siento su apoyo cercano, su aliento permanente que me ayuda a continuar desarrollando incansablemente mi labor investigadora y divulgadora, para que todos podamos saber algo más de estas enfermedades raras que condicionan la vida de tantas y tantas personas y familias. Demasiadas.

Lluís Montoliu

Septiembre de 2022

Notas al pie

1. A lo largo de todo este libro, incluido el título del mismo, uso la palabra «hijo», como masculino genérico, para referirme por igual tanto a hijos como a hijas. En absoluto es un tratamiento excluyente que deje fuera a las hijas.

2. MONTOLIU, L., Editando genes: recorta, pega y colorea. Las maravillosas herramientas CRISPR, Next Door Publishers, 1.ª edición 2019, 2.ª edición 2020, 3.ª edición 2021.

3. MONTOLIU, L., Genes de colores, ilustraciones de Jesús Romero, Next Door Publishers, 1.ª edición 2022.

2 Prólogo

¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara? El mejor título para el libro que tenéis en vuestras manos, dirigido sobre todo a vosotros, los miles de padres que lidiáis cada día con esta realidad, una realidad que en su momento os debió de parecer totalmente irreal, una realidad muy tozuda y constante, una realidad que desconoce la mayor parte de la sociedad: las enfermedades raras, también llamadas minoritarias. Quizás os parece mentira que una circunstancia como una enfermedad hereditaria o una condición genética concreta, la enfermedad de Duchenne, el síndrome de Sanfilippo, que ahora es central y condiciona la vida de vuestro hijo y la vuestra, no merezca la atención que reciben otras enfermedades, más frecuentes y, por tanto, más presentes a nuestro alrededor.

El autor, Lluís Montoliu, se define como genetista porque toda su vida profesional ha estado dedicada a estudiar la genética de organismos, inicialmente de plantas y después de animales, hasta tropezarse con otra realidad que muchos investigadores encontramos en nuestro camino científico: los genes que nos interesan, que intervienen en esas funciones moleculares que nos apasiona investigar, y que pueden contener mutaciones que causan enfermedades en los humanos. Por fortuna, no solo los médicos especialistas, los pediatras y los padres se preocupan por estas enfermedades, sino que también los científicos nos hemos sumado a los esfuerzos para comprender la causa de estas enfermedades, determinar cómo se heredan las mutaciones, averiguar qué efecto tienen en el organismo humano, qué órganos y tejidos se ven afectados. Hemos aprendido a comprender síntomas y fenotipos; a calcular probabilidades y riesgos; a ofrecer consejo genético; a identificar el nombre de un gen y buscar sus mutaciones como si fuéramos cazadores de tesoros; a generar modelos para estudiar la enfermedad y buscar terapias que, si no curan, puedan mejorar la calidad de vida del paciente. Y por ello, esta sinergia entre clínicos, investigadores, pacientes y familiares ha permitido avanzar con pasos de gigante hacia un presente en que las terapias de precisión para algunos pacientes con enfermedades raras son ya una realidad muy cercana. Porque todos somos muy conscientes de que formamos parte del mismo equipo, que encontrar el diagnóstico clínico y genético de vuestro hijo o hija es el primer paso, crucial e imprescindible, para poner nombre a la enfermedad o condición genética que presenta, y así tener un pronóstico de lo que os espera en el futuro y también, como no, optar a terapias presentes o futuras, sean genéticas, celulares o medicamentosas.

Este es un libro, escrito desde la ciencia, el rigor y el conocimiento, que aborda con valentía y honestidad la gran pregunta del título, que todo lo engloba. Con la experiencia que le proporciona conocer a pacientes y asociaciones de pacientes, y también con la empatía generada por el contacto humano directo con vosotros, Lluís Montoliu resuelve muchas (si no todas) de vuestras preguntas recurrentes y dudas; explica con la profundidad necesaria cómo ha avanzado el conocimiento en estas enfermedades, cómo se transmiten, cómo buscar a especialistas específicamente para esa enfermedad, y cómo averiguar si existen ya terapias que estén desarrollándose para una enfermedad concreta. Cubre todos los flancos y proporciona una información muy completa, exhaustiva, pero comprensible, sin infantilismos y sin prepotencia, con ejemplos y con datos, al fondo de cada cuestión. El libro está dirigido a habilitar a las personas interesadas a saber más si así lo desean, y a coger las riendas de ese conocimiento para continuar el ritmo de los avances científicos. No es un libro solo para saber qué son las enfermedades raras, sino también para empoderar a las familias, para proporcionarles recursos propios, que puedan desarrollar sus propias búsquedas, formar parte de asociaciones y conocer con propiedad que, en España, existen redes de investigadores y clínicos especialistas en estas enfermedades (como el CIBERER) que están unidos para avanzar con los pacientes. Expone las muchas acciones relacionadas que se están realizando a nivel estatal, europeo y, a veces, global. Explica el estado normativo de la investigación en España, del diagnóstico genético prenatal y preimplantacional, de la edición genética como terapia y de la selección de embriones, y os informa de muchas cuestiones bioéticas asociadas que muchas veces nos pasan desapercibidas. Solo alguien con un elevado conocimiento en enfermedades raras puede ofrecer esta rigurosidad científica y, a la vez, esa cercanía y comprensión, tan necesarias para orientaros. Este es un libro pensado y escrito para las personas afectadas por estas enfermedades raras en lugar de pensar en quien tiene que diagnosticarlas. No ofrece soluciones imposibles, sino realidades factibles y presentes.

¿Está este libro dirigido solo a pacientes y familiares? La respuesta breve es no, en absoluto. Es un libro que deberían leer todos los estudiantes de biomedicina y genética. La genética humana mendeliana (que explica la herencia de la mayoría de las enfermedades raras) se explica, claro, pero las enfermedades raras se ven como algo lejano, un ejemplo en los apuntes. Ver en perspectiva cómo todos los conocimientos que se adquieren en la universidad encajan y tienen sentido dentro de este contexto, desde los avances de diagnóstico genético con la secuenciación masiva hasta un posible futuro de investigación en terapias de precisión, es un objetivo que todos los profesores tenemos, pero que no siempre tenemos tiempo de desarrollar a este nivel de profundidad. Muy recomendable también para muchos investigadores y clínicos que trabajan en enfermedades raras. No porque no sepamos la mayor parte de lo que se explica en el libro, sino porque une en un único libro todos los recursos y herramientas que los científicos utilizamos, pero que, para disponer de ellas, debemos recurrir a diversas fuentes.

Los genetistas humanos tenemos como icono y referente científico a Víctor McKusick, un excelente médico estadounidense, el primero en dedicarse totalmente a las enfermedades raras, fundando una clínica para su diagnóstico y tratamiento. En los años cincuenta, todavía no se conocía ningún gen causativo, ni mucho menos sus mutaciones, y las enfermedades raras eran curiosidades o excepciones clínicas. McKusick se dedicó en cuerpo y alma a crear un catálogo de estas enfermedades humanas, una enciclopedia de fenotipos, detalles genéticos de las familias y patrones de herencia, recogiendo minuciosamente en miles de fichas todos los detalles conocidos de cada enfermedad rara con sus correspondientes referencias. Su trabajo ingente se volcó a formato digital, en abierto, para poder ser consultable gratuitamente desde cualquier lugar del mundo. Este es el famoso catálogo de enfermedades y genes humanos OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, https://www.omim.org/), centrado específicamente en los genes y sus variantes genéticas.

McKusick fue más allá de la recopilación de datos. El contacto con los pacientes y sus familias le proporcionó una visión muy humana y, a la vez, muy profunda sobre las enfermedades raras, ya que percibió que los pacientes que veía y trataba formaban parte de un continuo de fenotipos en la población. Excepto en los casos muy graves, en que la vida estaba gravemente comprometida, McKusick siempre trató a sus pacientes como personas en que su fenotipo no encajaba con un ambiente determinado, pero que podría encontrar un contexto o ambiente en que esa característica o ese conjunto de rasgos podían encajar mejor. Ponemos umbrales para definir cuando un rasgo es patológico o no lo es, pero para muchos rasgos fenotípicos definir la enfermedad o no es una cuestión del ambiente en que ese individuo debe vivir. Distintas mutaciones en el mismo gen de la fibrilina 1 explican que los nativos de los Andes sean, de promedio, entre dos y cuatro centímetros más bajos, con mayor resistencia a cambios de presión sanguínea y mejor adaptados a vivir en grandes altitudes; mientras que otras mutaciones causan síndrome de Marfan con personas muy altas de extremidades excepcionalmente alargadas y con potenciales problemas cardiovasculares. Según McKusick, son ejemplos de fenotipos extremos y en sentido opuesto de una misma característica, pero que pueden encontrar su lugar en la sociedad.

Por eso querría terminar mi prólogo con un mensaje de esperanza y reconocimiento. Este libro que tenéis en las manos os explica por qué es tan importante admitir que quizás las enfermedades raras no son tan raras, que entre todas afectan a un 6-8% de la población, que hay muchas personas famosas que tienen una u otra enfermedad rara o condición genética poco frecuente, para así, entre todos, encontrar la manera de visibilizarlas como parte inherente de nuestra sociedad, y buscar el tratamiento o ambiente adecuado, para encajar y proporcionar calidad de vida a las personas afectadas.

Todos somos mutantes, no lo olvidemos nunca.

Gemma Marfany

Catedrática de Genética, Facultad de Biología, Universidad de Barcelona e investigadora del CIBER de enfermedades raras.

Septiembre de 2022.

3 ¿Por qué mi hijo ha nacido con una enfermedad rara?

Seguramente sea uno de los días más felices de vuestra vida. El nacimiento de vuestro hijo, un niño o una niña que lleváis nueve meses esperando, impacientes, entusiasmados. Habréis imaginado mil y un sueños sobre lo que vais a hacer a partir de ahora. Habréis hecho numerosos planes para encajar este nuevo miembro que ahora se une a la familia. Habréis pensado sobre cómo van a cambiar vuestras vidas, a las que incorporáis este bebé que pasará a ser el centro de ellas. Y, de repente, algo va mal. O bien los médicos poco después del parto, o bien vosotros mismos en casa, observáis alguna reacción o característica del bebé que escapa a lo esperado. Su aspecto, distinto, o su comportamiento, nada habitual, os hacen sospechar que algo no va bien. Y entonces empieza el periplo hospitalario. En el mejor de los escenarios posibles, a los pocos días o semanas os comunican que vuestro hijo tiene una enfermedad rara y os dicen el nombre de la misma, un término médico que probablemente sea la primera vez que escucháis. Otras veces ese diagnóstico clínico de lo que puede estar sucediendo se retrasa meses, o hasta años. Y os lleva a visitar numerosos médicos especialistas, a la búsqueda de un diagnóstico, un nombre que ponga fin a vuestra angustia por no saber qué le puede estar pasando a vuestro hijo. Tarde o temprano alguna persona da con las teclas adecuadas y consigue obtener una explicación para los síntomas que presenta. Y os informa del nombre de la enfermedad que tiene, que os sorprende de la misma forma, como si os la hubieran comunicado al poco de nacer.

Y entonces empiezan las preguntas.

¿Por qué mi hijo ha nacido con una enfermedad rara? ¿Qué hemos hecho mal? ¿Soy yo el culpable de la enfermedad de nuestro hijo o es mi pareja la responsable? ¿O somos los dos igualmente culpables? ¿Podríamos haber hecho algo más para impedir que naciera con esa enfermedad rara?4 ¿Qué expectativas y calidad de vida le esperan a nuestro hijo, que tendrá que convivir con esa enfermedad rara? ¿Qué se sabe de esa enfermedad rara? ¿Hay otros niños que tengan la misma enfermedad? ¿Hay algún científico investigando esta enfermedad rara y desarrollando algún tratamiento? ¿Tiene cura? Si decidiéramos tener más hijos, ¿existiría la posibilidad de que también nacieran con la misma enfermedad rara?... En definitiva: ¿Por qué nos ha pasado esto a nosotros?

En este capítulo intentaré responder al origen de estas enfermedades raras, a la primera de las preguntas planteadas en el párrafo anterior, que está igualmente recogida en el título del libro. El resto de las preguntas las iré respondiendo en los demás capítulos.

Hoy en día quien más quien menos tiene acceso a internet, bien sea a través de un ordenador, en casa o en el trabajo, o a través del teléfono móvil. Y se tardan segundos en teclear algunas palabras en el buscador que rápidamente nos ofrece casi infinitos enlaces a páginas webs con información diversa, de todo tipo, sobre la enfermedad rara que nos dicen que tiene nuestro hijo. Un torrente de información sin filtrar que puede ser excelente si damos con la página web adecuada, escrita con rigor y lenguaje no técnico, fácilmente comprensible, por personal médico o investigador expertos. O puede confundirnos todavía más si acabamos en una página web que disemina bulos, rumores, creencias, esencialmente mentiras varias sobre esa enfermedad. Por eso hay que ser extremadamente prudentes a la hora de revisar todos estos enlaces, y optar por aquellas personas e instituciones que susciten credibilidad, por su profesionalidad, seriedad o por las buenas referencias que otros tengan de ellas. A veces no es nada fácil distinguir la información científica veraz, rigurosa, de la pseudociencia. Especialmente si uno no es experto en el tema, como suele ser el caso. Por eso lo más recomendable es siempre acudir a personas que conozcan bien esa enfermedad, que hayan investigado sobre ella o tratado a otros pacientes con la misma enfermedad. Estas serán las personas que nos puedan proporcionar la mejor información, contrastada y fiable, sobre lo que le pasa a nuestro hijo.

En el próximo capítulo desarrollaré un poco más lo que sabemos sobre las enfermedades raras, pero por el momento baste decir que son aquellas que afectan a muy pocas personas. Las definimos esencialmente por su baja prevalencia en la sociedad y, arbitrariamente, decimos que son aquellas que afectan a menos de 5 de cada 10000 personas nacidas. O, lo que es lo mismo, a menos de 1 de cada 2000 personas nacidas.

Conocemos miles de estas enfermedades raras y en su gran mayoría, más del 80%, son de origen genético. Esto quiere decir que alguno de nuestros genes no funciona bien y este hecho acaba causando la enfermedad. Nacen nuestros hijos ya con ese defecto genético, esa anomalía en los genes, por eso también las llamamos enfermedades congénitas. Y generalmente están causadas por el mal funcionamiento de un solo gen, por eso también las conocemos como enfermedades monogénicas. Son extraordinariamente variadas y suelen manifestarse poco después del nacimiento, durante los primeros años de vida, en lo que entendemos como la edad pediátrica.

Si la causa de la mayoría de las enfermedades raras es una alteración en alguno de los genes, lo que conocemos como una mutación, tendremos que preguntarnos cómo ha llegado esta mutación a nuestro hijo, y cómo esta mutación ha podido causar esa enfermedad rara. Nosotros nos parecemos a nuestros padres, y nuestros hijos se parecen a nosotros. Esto es producto de la genética. Heredamos los genes de nuestros padres y los transmitimos a nuestros hijos. Por lo tanto, lo más habitual es que las mutaciones que tienen nuestros hijos y pueden causarles una enfermedad rara se las hayamos transmitido nosotros, sus padres. Obviamente, sin percatarnos de ello la mayoría de las veces. Sin que tuviéramos la menor sospecha. Otras veces, las menos, la mutación aparece de forma inesperada, al azar, en nuestro hijo, durante el desarrollo embrionario o fetal.

Ahora bien, os preguntaréis: ¿cómo puedo pasarle yo una mutación a mi hijo si yo no tengo esa enfermedad rara y, sin embargo, mi hijo sí que la tiene? ¿Dónde está el truco? No hay ningún truco, sino una explicación científica. La primera persona que la intuyó fue un fraile agustino, Gregor Mendel, en la segunda mitad del siglo XIX, haciendo cruces con diferentes variedades de guisantes en el invernadero de la abadía de Santo Tomás, en Brno (hoy en Chequia). Mendel estableció las leyes de la herencia genética, las que determinan cómo transmitimos nuestros genes de padres a hijos, y por eso consideramos a Mendel como el padre de la genética. Años después se comprobó que lo que había establecido Mendel con los guisantes aplicaba también para el resto de los seres vivos, incluidos nosotros, los seres humanos.

Veámoslo con algo más de detalle.

Nosotros tenemos alrededor de 20000 genes en nuestras células. Estos genes están insertados dentro de una larguísima molécula que contiene nuestro material genético y que conocemos como el ADN5. Nuestro ADN contiene nada menos que tres mil millones de pares de letras. Pares porque el ADN está formado por dos cadenas que se organizan como una doble hélice. Cada una de estas cadenas contiene series de letras en las que se alternan, en infinitas combinaciones, cuatro tipos de letras: A, T, G, C. Son las unidades básicas, los ladrillos con los que está formado nuestro ADN. Gracias a los investigadores Watson y Crick, que recibieron el Premio Nobel por ello, sabemos que las dos cadenas están apareadas. Que delante de una A siempre hay una T en la otra cadena. Y que enfrente de la G siempre hay una C. Y viceversa, la T se aparea con la A y la C con la G. Por eso, si leemos la serie de letras que hay en una de las cadenas, podremos inmediatamente deducir las letras que habrá en la otra cadena. Todo ese material genético, todas estas letras con todos esos genes, constituye nuestro genoma.

Pero nuestro genoma no lo tenemos de una sola pieza. No tenemos una sola molécula de ADN larguísima y enrollada dentro del núcleo de nuestras células. Nuestro ADN lo tenemos distribuido en 23 fragmentos, 23 trozos a los que llamamos cromosomas. La genialidad de Mendel, y la de los genetistas que lo siguieron, fue darse cuenta de que no teníamos una, sino dos copias de cada uno de estos cromosomas. Y que una de esas copias la heredábamos de nuestro padre, mientras que la otra copia de cada cromosoma la heredábamos de nuestra madre. Por lo tanto, en realidad en nuestras células tenemos 23 pares de cromosomas, un total de 46 cromosomas (23x2)6. Y dado que en cada cromosoma es donde se ubican los genes, si tenemos dos copias de cada cromosoma, esto quiere decir que tenemos lógicamente dos copias de cada uno de nuestros genes. Esto también quiere decir que, en realidad, nuestro genoma contiene seis mil millones de pares de letras, tres mil millones aportadas por cada progenitor.

Si lo pensáis un segundo, os daréis cuenta de que tener un duplicado de cada uno de nuestros genes es una ventaja evolutiva, un mecanismo de seguridad estupendo. Claro, si falla una de las dos copias, siempre tendremos la otra para que ese gen siga funcionando normalmente y no dé lugar a la aparición de una enfermedad rara. Por eso, para la mayoría de los genes, mientras tengamos una de las dos copias que sea correcta y funcione con normalidad, es más que suficiente. De esta manera podemos tener en nuestro genoma una copia correcta y una copia defectuosa de un determinado gen y no enterarnos. Esta es una situación relativamente habitual. De ahí que muchos genetistas recordemos siempre que todos somos mutantes, todos portamos mutaciones en nuestros genes, aunque afortunadamente muchas de ellas no lleguen a manifestar ningún problema, porque siempre tenemos una de las copias del gen que será funcional y la otra, alterada, que pasará normalmente desapercibida.

Ahora bien, cuando decidimos tener un hijo sabemos que deben fusionarse un espermatozoide del padre y un óvulo de la madre. Pero, para evitar que el número de cromosomas vaya creciendo indefinidamente en cada generación, durante la producción tanto de espermatozoides como de óvulos se reduce el número de cromosomas a la mitad, pasando de los 23 pares (de 46) a solo uno de cada par (a 23). Esto ocurre durante un proceso complejo que conocemos como meiosis. Es decir, en cada uno de los gametos (espermatozoides u óvulos) solo se selecciona una de las dos copias de cada gen, que será la que se transmitirá a la descendencia. Tras la fertilización del óvulo por el espermatozoide, se restaura el número correcto de cromosomas, juntando los 23 que aporta el padre y los 23 que aporta la madre, para tener, de nuevo, dos copias de cada cromosoma (46 de nuevo) y dos copias de cada gen. Estas dos copias, como os contaré más adelante en este capítulo, no tienen por qué ser iguales. Pueden ser las dos correctas o las dos anómalas. O una correcta y otra anómala. Y, cuando las copias son distintas, una copia puede imponerse a la otra. Habitualmente es la copia correcta la que se impone, por eso decimos que es la variante «dominante», mientras que la anómala, que no logra manifestar la mutación que porta, decimos que es la variante «recesiva». Para que se manifieste el efecto de la copia anómala, no le queda otro remedio que estar en presencia de otra copia que sea también anómala. Estos conceptos los adelantó también Mendel y son muy importantes en genética.

«La genialidad de Mendel, y la de los genetistas que lo siguieron, fue darse cuenta de que no teníamos una, sino dos copias de cada uno de estos cromosomas».

Cuál de las dos copias del gen vamos a transmitir, como padre y madre, a nuestros hijos es algo indeterminado que ocurre al azar. Como tirar una moneda al aire, que puede salir cara o cruz. Con los genes, suponiendo que portamos una copia correcta y otra anómala, podremos transmitir a nuestros hijos por igual (al 50% de probabilidad cada opción) cualquiera de las dos copias. Y esto ocurre tanto en el padre como en la madre. Y entonces pueden darse diferentes situaciones que os detallo a continuación de forma gráfica, para que se entienda mejor.

En primer lugar, si tanto el padre como la madre tienen sus dos copias correctas del cromosoma (y del gen en cuestión que está incluido en el cromosoma), entonces, en principio, todos sus hijos e hijas solo podrán heredar de cada uno de sus progenitores copias del gen que sean correctas. Y cada hijo volverá a tener dos copias correctas, funcionales, de cada gen y no aparecerá la enfermedad (figura 1). Afortunadamente, esta es la situación más frecuente en la población. Ni los padres ni los hijos muestran síntomas de tener enfermedad rara alguna.

Imaginad ahora que el padre es portador de una mutación. Una de las dos copias del gen, del cromosoma, es anómala, pero la otra es funcional, correcta. Y la madre tiene las dos copias correctas. El padre podrá transmitir, al 50%, o bien la copia correcta, o bien la copia anómala a sus hijos, mientras que la madre transmitirá siempre copias correctas. Por lo tanto, en cada embarazo, cada hijo o hija, podrá tener, o bien una configuración cromosómica como la de su padre (y ser de nuevo portador de la mutación), o bien como la de su madre (y no tener ninguna mutación), con un 50% de probabilidad para cada opción. Pero en ningún caso ningún hijo presentará la enfermedad. Lo único que puede ocurrir es que transmitamos, sin percatarnos, una mutación a nuestra descendencia. De manera imperceptible (figura 2). Esta situación puede ser igualmente frecuente que el primer caso comentado (figura 1) y explica la diseminación de las mutaciones entre la población de una forma silenciosa, sin alertar de su presencia.

Otra situación bien distinta sucede cuando tanto el padre como la madre son portadores de mutaciones, y tiene, cada uno de ellos, una copia correcta y una copia anómala del gen. Entonces, siguiendo las leyes de la herencia que descubrió Mendel, cada hijo tendrá una probabilidad del 25% de heredar las dos copias anómalas, una de cada progenitor. ¿De dónde sale este 25%? El padre tendrá una probabilidad del 50% (0,5) de transmitirle la copia incorrecta, y la madre igual, por lo tanto, la probabilidad final es el resultado de multiplicar las dos probabilidades anteriores (0,5x0,5=0,25→25%); por eso, en cada embarazo, la probabilidad de que el hijo o la hija reciban las dos copias incorrectas del gen es del 25% (0,25 o uno de cada cuatro). Desgraciadamente, esta es la situación más habitual que da origen a un hijo con una enfermedad rara. Ni el padre ni la madre son conscientes de ser portadores de una mutación en el mismo gen, en el mismo cromosoma. Dado que cada uno de ellos tiene todavía una copia correcta del gen, no manifiestan la enfermedad. Pero si, por azar, cada uno transmite la copia anómala que portan a su hijo, este recibirá solamente copias incorrectas del mismo gen, las dos lo serán, y entonces podrá manifestar la enfermedad rara, que aparecerá por sorpresa, sin avisar, sin ser esperada, como muchos de vosotros sabréis por experiencia propia. Aquí tenéis una de las respuestas más habituales a la pregunta del título de este libro. El resto de las posibilidades se reparten entre volver a ser un hijo portador (con una copia anómala y otra correcta, que pueden venir tanto del padre como de la madre), con una probabilidad final combinada del 50%, o heredar solamente las dos copias correctas, cuya probabilidad volverá a ser del 25% (figura 3).