Ziele und Wirkungsweise des regulatorischen FOXP2-Gens, Vergleich mit anderen Vertretern der FOX-Familie E-Book
Elena Tschumak
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- Herausgeber: epubli
- Kategorie: Wissenschaft und neue Technologien
- Sprache: Deutsch
- Veröffentlichungsjahr: 2021
Das als Sprachgen bekannte FOXP2 entfaltet seine regulatorische Wirkung auch gewebespezifisch über neurodegenerative, onkolgische, altersbedingte und andere Prozesse. Es steht in Verbindug mit RUNX, ROBO, Vitamin D, CREB, RELN, FOXO1, DYRK1A, PTEN, NCAM1, VLDLR u.a. In dieser Arbeit wird dargestellt, wie FOXP2 direkt, indirekt, über Interaktion mit FOXP-Homo- und -Heterodimeren und wieteren Faktoren seine Zielgene beeinflusst. FOXP2-Polymorphien bei verschiedenen Taxa und die Role der Genmutationen wird ausführlich diskutiert.
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Seitenzahl: 139
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Ähnliche
Elena Tschumak
Ziele und Wirkungsweise des regulatorischen
FOXP2-Gens, Vergleich mit anderen Vertretern der FOX-Familie
2. FOXP2-Auswirkung auf neuronale Entwicklung und Differenzierung im Gehirn bei verschiedenen Tiertaxa
2.1 FOXP im Nervensystem verschiedener Arten und FOXP2-Interaktion bei neurologischen Prozessen
Das FOXP2 reguliert bis zu 1000 andere Gene und ist schon während der Embryonalentwicklung in den Regionen, aus denen sich später Basalganglien, Thalamus und Cerebellum entwickeln, aktiv. (Review von Haesler et al., 2006), (Artikel von Konopka et al., 2009), (Boeckx & Benitto-Burato, 2014)
Bei der Gehirnentwicklung spielen die FOX-Gene eine bedeutende Rolle. Im Allgemeinen scheint das FoxP-Gen alsTranskriptionsfaktor für das Gesamte Nervensystem zu diehnen.
Bei Insekten fördert das FoxP die lokomotive Kontrolle im Rahmen motorischer Koordination und ist vor allem in den Projektionen der protozerebralen Brücke als ein Teil des zentralen Komplexes Cx aktiv. Damit zeigen sich Analogien zum FOXP und seinen Funktionen bei Vertebrata. Z. B. ist das FOXP2 für die Bildung thalamischer Kerne der Wirbeltiere von Bedetung (Ebisu et al., 2016) seine Expression in GP-Neuronen hat eine wichtige Funktion für die Motorik (Dodson et al., 2015).
Nie et al. (2018) entdeckten 13 Fox-Gene in Apis dorsata, 14 in Apis cerana, 16 in Apis mellifera, in Bombus impatiens und in Apis florea, 17 in Bombus terrestris und 18 in Megachile rotundata. FoxA fehlte bei A. dorsata und FoxG bei A. cerana und A. dorsata. Bei A. cerana, waren ACSNU03719T0 (AcFoxN4), ACSNU05765T0 (AcFoxB) und ACSNU07465T0 (AcFoxL2) unterschiedlich exprimiert. Im Eierstadium war die Expression am höchsten. Das FoxJ1 war bei A. cerana und A. mellifera am stärksten in den Antennen exprimiert. Shatton und Scharff (2017) erforschten Analogien im FOXP2-Expressionsmuster in den KC Dendriten des Pilzkörpers der Honigbiene und der Fruchtfliege. Sie entdeckten 2018 zwei FoxP-Isoformen und kartierten ihre Expression im Gehirn erwachsener Honigbienen sowie während ihrer Entwicklung. Es wurden auch 11 Neuronpopulationen, in denen das FoxP exprimiert war, gefunden. Die FoxP-exprimierende Neuronen projizierten in den posterioren Trakt, der den Lappen mit dem posterioren lateralen Protocerebrum verbindet und der visuellen Verarbeitung dient. Bei der Hönigbiene eng verwandten Zwergbiene sowie bei einer Hummelart beobachteten die Forscher äquivalenten FoxP-Expressionsmuster. Das FoxP-Expressionsmuster einer Honigbiene war im Bereich der Zinkfinger-, der Leucin-Zipper- und der Forkhead-Domaine ähnlich dem der Drosophila und homolog zu den der Vertebrata. (Kiya et al., 2008)
Bei der Droophila wird das FoxP im optischen Loben, in den Neuronen zwischen den medialen Blütenkelchen der Pilzkörper (MB) und dem zentralen Komplex, in den Lappen der Protocerebralbrücke (PL) und im dorsalen Lappen (DL) exprimiertert. (Mendoza et al., 2014)
Bei Drosophila sind die FoxP-Mutanten im Vergleich zum Wildtyp vor allem bei schwierigen, wenig differinzierten Aufgaben ungenauer. Wenn die Versuchstiere ihre Entscheidungen anhand eines Geruches treffen mussten, verursachte eine Verringerung der Geruchs-Konzentrationsdifferenz einen unverhältnismäßigen Anstieg der Reaktionszeit bei den Mutanten. (Lawton, 2014), (DasGupta et al., 2014) Der FoxP-Level beeinflusst die Anzahl der K-Kanäle in den αβc KC Dendriten des Pilzkörpers der Fruchtfliegen und damit auch die Zeit für die neuronale Integration und Entscheidungsfindung. (Groschner, 2018)
Bei Drosophila ist das FOXP für die Produktion von Werbungsgeräuschen verantwortlich.Auch die neueren Untersuchung belegen die FOXP-Rolle bei motorischem Lernen der Drosophila.(Colomb & Brembs, 2016)
Damit scheint das FoxP für die reibungslose motorische Koordination entscheidend zu sein.
So vermuteten die Forscherdie Ursache der Sprachstörung in der KE-Familie in motorischer Behinderung bei schnellen Bewegungen.(Vargha-Khadem, 1998), (Watkins et al., 2002) Denn auch die sensomotorische Integration ist in die frontostriatalen und frontocerebrallen Abläufe eingebunden. (Middleton & Strick, 2000), (Watkins et al., 2002), (Lai et al., 2003), (Liegeois et al., 2003)
Garcia-Calero et al. untersuchten 2016 in „FoxP2 protein levels regulate cell morphology changes and migration patterns in the vertebrate developing telencephalon“, ob das Foxp2 beim Einwandern der Vorläuferzellen in die Telecephalon-Mantelzone am Wechsel von der multipolaren zur bipolaren Zellform beteiligt ist. Bei diesem Wechsel verändern sich auch die Muster der radialen Migration. In dieser Arbeit untersuchten sie die Funktion des FoxP2-Proteins bei diesem Prozess sowie seine Expression im Striatum der Maus und des Huhns. Sie betrachteten dabei den Foxp2-Protein-Gradienten der Maus-Embryonen von der subventrikularen Zone bis zur Mantelschicht. Dabei stellten sie fest, dass der niedrigste Foxp2-Spiegel mit der höchsten multipolaren Migration korrelierte. In der striatalen Mantelschicht, wo die Foxp2-Proteinexpression höher ist, zeigten die Zellen auch eine bipolare Morphologie. Im cerebralen Cortex der Maus wurden gleiche Ergebnisse beobachtet. Erhöhte FoxP2-Werte in der striatalen subventrikularen Zone der Hühner korrelierten mit der bipolaren Morphologie und beeinträchtigter multipolaren radialen Migration. Somit fördert das FoxP2 den Übergang von der multipolaren zur bipolaren Morphologie durch den Gradient-Verfahren.
Da die Zellmigration bei vielen neurologischen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt, wäre es sehr interessant, weitere Untersuchungen im Bezug auf die Zellmigration unter FOXP2-Einfluß evtl. zusammenwirkend mit verschiedenen FOXP-Proteinen und zelleigenen Substanzen in anderen Gehirnregionen durchzuführen.
2.2 FoxP2-Auswirkung auf das SRPX2-Gen und die damit verbundene Synaptogenese
2.2.1 FOXP2 beeinflusst indirekt über uPAR die Expression des SRPX2-Gens
Die SRPX2 mRNAs wurden in Neuronen mehrerer Hirnregionen, einschließlich der Großhirnrinde und des Hippocampus, gefunden. (Lein et al, 2007), (Roll et al., 2010) Humangenetische Analysen ergaben, dass eine Mutationen des Sushi-Repeat Proteins SRPX2 in Verbindung mit sprachbezogenen Störungen wie die Rolandische/ Sylvische Epilepsie, die DVD (funktional developmental verbal dyspraxia) und die Bilaterale Perisylvische Polymikrogyrie (Entwicklungsstörungen der Sprachbereiche des Kortex) stehen. Mehrere Proteine, wie z. B. das uPAR, ein Plasminogen-Aktivator-Rezeptor des Urokinase-Typs (auch als PLAUR bekannt), wurden mit diesem Prozess in Verbindung gebracht. Dabei interagiert das uPAR physikalisch mit dem SRPX2. SRPX2 / uPAR zeigten eine Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung. Bereits 2010 zeigten Roll et al. in „Molecular networks implicated in speech-related disorders: FOXP2 regulates the SRPX2/uPAR complex“, dass das FoxP2 mit dem Epilepsie- und Sprache-assoziierten SRPX2 wechselwirkt und in diesem Zusammenhang mit dem uPAR Gen-Promoter interagiert. Bei diesem Prozess wird das SRPX2 durch den Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (uPAR) modifiziert. Ein unabhängiger Chromatin-Immunpräzipitation-Microarray-Screening hat den uPAR-Gen-Promotor als ein potenzielles FOXP2-Ziel identifiziert. Dabei wurde ein Transkriptions-Regulations-Netzwerk zwischen dem menschlichen FOXP2 und dem SRPX2 / uPAR-Komplex untersucht. Die Autoren untersuchten neurogenetische Bahnen, die mit sprachbezogenen Verschaltungen des Gehirns verbunden sind.
In silico und mit Hilfe von Gel-Retardationsassays wurden die Promotorregionen der menschlichen SRPX2- und uPAR-Gene auf die Anwesenheit von FOX-, FOXP- und FOXP2-Bindungsstellen gescreent. Diese Suche wurde innerhalb der 1,5 kb DNA-Sequenz einschließlich der 5 ' canonischer Transkriptionsstartstelle (TSS) durchgeführt. Mit Hilfe der der 5'-RACE (Rapid Amplification von cDNA-Enden) und der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) wurde bestätigt, dass die SRPX2- und die uPAR-Gehirn-Transkripte keine 5 'TSS Bindungsstellen besitzen. Es wurden aber mehrere Konsensus-Sequenzen von verschiedenen Typen (FOX, FOXP, FOXP2) in den Promotorregionen beider Gene gefunden. Sieben Stellen (SRP1-SRP7 von 3' bis 5' des (+) Strang) wurden für das SRPX2 identifiziert: das SRP1, das SRP2, das SRP5 und das SRP7 vom Typ FOX und das SRP3, das SRP4 und das SRP6 vom Typ FOXP2. Dabei wurden sechs Stellen (UP1-UP6) für die uPAR nachgewiesen: UP1-UP3 für das FOX und UP4-UP6 für das FOXP. Einige dieser Bindungsstellen (das SRP1, das UP2, das UP5 und das UP6) bestanden aus mehr als einer Konsensus-Sequenz, was auf eine mögliche SRPX2- und uPAR-Regulierung durch mehrere Transkriptionsfaktoren der FOX Familie hindeutet. Eine vergleichende Suche solcher SRP1-7- und UP1-6-Bindungsstellen in den Srpx2- und den uPAR- Promotor-Sequenzen von Schimpansen und Maus zeigte starke Unterschiede zu Menschen. So fehlten bei Maus die UP1-UP6-Forkhead-Bindungsstellen in der uPAR-Promotorregion. In den FOXP2-transfizierten Zellen wurde signifikante Abnahme vom SRPX2 (43,6%) und vom uPAR (38,6%) beobachtet. Ergebnisse des Luziferase-Reporter-Assays zeigten, dass die FOXP2-Expression eine deutliche Hemmung der SRPX2- (80,2%) und der uPAR- (77,5%) Promotoraktivität hervorruft. Ein p.R553H mutiertes FOXP2 führt zur verminderten SRPX2- und uPAR-Promotoraktivität. Bei einem Patienten mit Polymikrogyrie des linken Rolandischen Operculums wurde eine FOXP2-Mutation (p.M406T) in der Leucin-Zipper-Dimerisierungsdomäne gefunden. Diese Mutation verhinderte die FOXP2-Regulierung des SRPX2, jedoch blieb die uPAR- Promotoraktivität davon unbeeinträchtigt.Diese Ergebnisse erinnern an Wechselwirkungen, die zwischen dem FOXP2 und dem CNTNAP2 festgestellt wurden (Vernes et al. , 2008) und laut denen das Neurexin kodierendes CNTNAP2-Gen direkt durch das FOXP2 gesteuert wird.
2.2.2 FOXP2-CTNAP2-Wechselwirkung und ihre Bedeutung für die genetisch bedingten Erkrankungen des ZNS und für die Lungenentwicklung
In ihrem Review „FOXP2 as a molecular window into speech and language“ Fisher & Scharff, 2009, fassten die Autorinnen mehrere Untersuchungen zusammen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die FOXP2-Expression mit der Expression anderer Mitglieder der FoxP-Subfamilie überlappt und mit dem regulatorischen Gen CtBP1 zusammenwirkt. Es reguliert das in den Neuronen exprimiertes und evtl. mit dem Autismus-Spektrum assoziiertes CNTNAP2-Gen (7q35), ein Mitglied der an der Zelladhäsion und Bildung von Kaliumkanälen beteiligten Neurexin-Familie. Seine Mutationen werden auch mit Sprachstörungen assoziiert. In der Arbeit wurden u. a. auch die FoxP2-Interaktion mit dem CtBP1-Co-repressor und dem Homeodomain-Transcriptionsfactor Nkx2.1 in der Lunge (Li, S. et al., 2004) , (Zhou et al., 2008) erwähnt. Weiterhin wurde die Bedeutung von FOXP2-Interaktionen im ZNS (Vernes et al., 2007)und bei der Gehirnentwicklung des Menschen (Spiteri et al. 2007)hervorgehoben. Bei diesem Prozess diente das FoxP2 als ein Repressor.
In einer neuen Studie „Contactin-associated protein-like 2 expression in SH-SY5Y cells is upregulated by a FOXP2 mutant with a shortened poly-glutamine tract“, 2015 zeigten Zhao et al., dass eine Polyglutamin (poly-Q) reduzierte FOXP2-Mutation zur Expressions-Zunahme des Contactin-assoziierten CNTNAP2-Proteins und des CASPR2 (eines Säugerproteins, das dem Neurexin IV in Drosophila homolog ist) führte. Da die Mutation in Form der Polyglutamin (poly-Q)-Verkürzung auch bei SSD (speech sound disorder)-Patienten festgestellt wurde, ist das CNTNAP2 möglicherweise an der Entstehung der SSD beteiligt.
Die oben beschriebene FOXP2 Mutation verursachte u.a. die DVD mit expressiven und rezeptiven Sprachdefiziten. FOXP2-Mutationen wurden auch bei Landau-Kleffner-Syndrom beobachtet. Sie üben auch einen Einfluss auf kontinuierliche Spike-Wellen während des Schlafes (CSW) aus. (Rudolf et al., 2009)
CNTNAP2-Mutationen stehen nicht nur mit spezifischen Sprachentwicklungsstörungen(Vernes et al., 2008), sondern auch mit dem Autismus (Alarcón et al., 2008), (Arking
