Handbuch Validierung in der Analytik E-Book

Stavros Kromidas

• Herausgeber: Wiley-VCH
• Kategorie: Wissenschaft und neue Technologien
• Sprache: Deutsch
• Veröffentlichungsjahr: 2012

Seitenzahl: 608

Beschreibung

Validierung als Eignungsnachweis für die Qualität der Analytik wird heute von jedem Auftraggeber und Kunden erwartet. Damit stehen Laborleitung und Qualtitätsmanagement vor den Fragen wie: - Was muß unbedingt validiert werden und welche Aussagekraft haben Validierungsdaten? - Was wird von wem vorgegeben und wo sind wir frei? - Wie können wir schnell und kostengünstig, aber richtig validieren? Die Antworten lassen sich jetzt mit diesem Handbuch finden. Es bietet neben einer Einführung in die Grundsätze und Praxis der Validierung insbesondere: - Eine Anleitung zum ökonomischen Umgang mit der Validierung, um Kosten zu senken - Anerkannte Alternativen zur Validierung - Praktische Fallbeispiele von erfahrenen Fachleuten aus den Bereichen Spektroskopie, Chromatographie, Titrimetrie, Probenvorbereitung und Mikrobiologie sowie Software und computerisierte Analysensysteme. Das Buch enthält zahlreiche Tabellen, Checklisten und Fließschemata. Es wird abgerundet mit einem Glossar, nützlichen Adressen, Namen relevanter Organisationen und einem Software- und Literaturüberblick. Es ist die erweiterte Fassung der praktischen Einführung "Validierung in der Analytik" vom selben Autor.

Leseprobe

Inhalt

Vorwort

Verzeichnis der Autoren

Zum Aufbau des Buches

Teil A Grundlagen

Chapter 1: Grundsätze der Validierung in der Analytik und im Prüfwesen

1.1 Einführung

1.2 Definition, Erläuterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitätssicherung

1.3 Grundvoraussetzungen für die Validierung einer analytischen Methode

1.4 Die Unsicherheit der Ergebnisse von Messungen, Prüfungen und Analysen

1.5 Methoden zur Charakterisierung von analytischen Methoden

1.6 Charakterisierung (Qualifizierung) von Methoden als letzter Schritt einer Validierungsprozedur

1.7 Freigabe von Methoden, Dokumentation

1.8 Schlußbemerkungen

Chapter 2: Vor Beginn der Validierungsarbeiten: Voraussetzungen, Dokumentation, Gerätequalifizierung

2.1 Voraussetzungen

2.2 Dokumentation

2.3 Gerätequalifizierung

Teil B Die Praxis der Validierung

Chapter 3: Die Validierungsparameter (oder nach ISO 17025: Verfahrensmerkmale)

3.1 Literaturüberblick

3.2 Die Validierungsparameter einer analytischen Methode

3.3 Präzision

3.4 Richtigkeit

3.5 Robustheit

3.6 Selektivität und Spezifität

3.7 Linearität

3.8 Wiederfindung oder Wiederfindungsrate

3.9 Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze

3.10 Arbeitsbereich

3.11 Prozeß- und Methodenfähigkeit

Chapter 4: Häufige Fragen zur Validierung

4.1 Ermittlung der interessantesten Fragen

4.2 Antworten auf die sieben wichtigsten Fragenkomplexe

Chapter 5: Häufige Fehler bei der Validierung analytischer Methoden

5.1 Allgemeine Fehler und Interpretationsfehler

5.2 Fehler im Zusammenhang mit der praktischen Durchführung der Validierung

Teil C Zur Validierung einzelner Techniken und Gebiete

Chapter 6: Techniken und Gebiete

6.1 Validierung in der Spektroskopie

6.2 Validierung von Analysenverfahren mit ICP-OES

6.3 Validierungsaspekte bei Arbeiten in mikrobiologischen Labors

6.4 Validierung einer Titrationsmethode

6.5 Validierung von Software und computerisierten Analysensystemen

6.6 Validierung von chemometrisehen Methoden am Beispiel multivariater Datenanalyse in der Nah-Infrarot Spektroskopie

6.7 Basisvalidierung – primary validation – in der Normung von Analysenverfahren

6.8 Validierung in der pharmazeutischen Analytik

6.9 Forderungen der ICH zur Validierung in der Pharmaindustrie am Beispiel der HPLC

Teil D Ökonomie bei Validierungen

Chapter 7: Umfang, Ablaufschema, zeitlicher Ablauf und Kosten der Validierung

7.1 Umfang einer Validierung

7.2 Vorgehens weise bei der Validierung

7.3 Kosten der Validierung und Ansätze für deren Senkung

7.4 Wie geht es weiter?

Chapter 8: Über die Einsatzmöglichkeit der statistischen Prozeßkontrolle, SPC, in der Analytik

8.1 Validierung – und was kommt danach?

8.2 Analysenergebnisse an Spezifikationsgrenzen

8.3 Die Gefahren der Überjustierung in der Analytik und deren Beseitigung

Chapter 9: Schätzen der Meßunsicherheit/Ergebnisunsicherheit

9.1 Ergebnisunsicherheit – eine Einleitung

9.2 Grundlagen

9.3 Beispiele

9.4 Zusammenfassung und Empfehlung

9.5 Statistische Prozeßkontrolle

Chapter 10: Schlußwort

A Anhang

A1 Abkürzungen (Auswahl)

A2 Definitionen und Erläuterungen von Begriffen aus den Bereichen „Validierung“ und „Qualitätssicherung“

A3 Englische Übersetzung einiger wichtiger Begriffe zum Komplex „Validierung“ (Auswahl)

A4 Register der Rechenbeispiele

A5 Statistische Tabellen

A6 Softwareprogramme zur Methodenvalidierung und Qualitätssicherung (Auswahl)

A7 Nützliche Adressen (Auswahl)

A8 Publikationen zum Thema Validierung in der Analytik (Auswahl)

A9 Weiterbildung

Literatur

Sachwortregister

Dr. Stavros Kromidas

NOVIA GmbH

Rosenstraße 16

66125 Saarbrücken

Das vorliegende Werk wurde sorgfältig erarbeitet. Dennoch übernehmen Autor und Verlag für die Richtigkeit von Angaben, Hinweisen und Ratschlägen sowie für eventuelle Druckfehler keine Haftung.

1. Nachdruck 2001

2. Nachdruck 2003

3. Nachdruck 2008

Die Deutsche Bibliothek – CIP-EinheitsaufnahmeEin Titeldatensatz für diese Publikation ist bei der Deutschen Bibliothek erhältlich.

ISBN 978-3-527-29811-2

© WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69469 Weinheim (Federal Republic of Germany), 2000

Gedruckt auf säurefreiem Papier.

Alle Rechtc, insbesondere die der Übersetzung in andere Sprachen, Vorbehalten. Kein Teil dieses Buches darf ohne schriftliche Genehmigung des Verlages in irgendeiner Form – durch Photokopie, Mikroverfilmung oder irgendein anderes Verfahren – reproduziert oder in eine von Maschinen, insbesondere von Datenverarbeitungsmaschinen, verwendbare Sprache übertragen oder übersetzt werden. Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen, Handelsnamen oder sonstigen Kennzeichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, daß diese von jedermann frei benutzt werden dürfen. Vielmehr kann es sich auch dann um eingetragene Warenzeichen oder sonstige gesetzlich geschützte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche markiert sind.

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Print ISBN 9783527298112

Epdf ISBN 978-3-527-62492-8

Epub ISBN 978-3-527-66082-7

Mobi ISBN 978-3-527-66081-0

Vorwort

Wenn man sich intensiv mit dem Thema „Validierung“ beschäftigt, gerät man leicht in das Philosophische oder aber man diskutiert lange über Kommastellen. Beides kann wichtig sein – solange das Eine nicht den Blick für das Andere versperrt. Ich denke, das Hinterfragen von Allem und die klare Zielsetzung machen eine zeitgemäße Validierung aus.

Im vorliegenden Buch wird versucht, sich mit grundsätzlichen Fragen zur Validierung in der Analytik auseinanderzusetzen. Aber im gleichen Maße geht es auch und vor allem um den Validierungsalltag. So haben wir uns bemüht, möglichst viele Praxisbeispiele, Anregungen und Vorschläge vorzustellen und zu diskutieren. Die Ausführungen sollen Anregung und Hilfe sowohl für den Praktiker vor Ort sein als auch für den Planer über das „wieviel“ an Validierung. Das Ziel des Buches ist es, einen Beitrag für eine zweckgerichtete, bezahlbare Validierung zu leisten.

Mein Dank gilt den Kollegen, die ihr Wissen und ihre Erfahrung über die Validierung in Spezialgebieten zur Verfügung gestellt haben.

Cornelia Reinemuth, Peter Biel und Steffen Pauly von Wiley-VCH danke ich für die stete Kooperationsbereitschaft und ihre Flexibilität.

Saarbrücken, Januar 2000

Stavros Kromidas

Verzeichnis der Autoren

Dr. Joachim Ermer

Aventis Pharma Deutschland

Global Pharmaceutical Development Analytical Sciences

Gebäude H 790

Industriepark Höchst

65926 Frankfurt

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Klaus-Peter Gerbling

Schering AG

Biological Quality Control

13342 Berlin

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Joachim Hauswald

Bayer AG

Abteilung PH-OP-ELB-QW

Gebäude 302

42096 Wuppertal-Elberfeld

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Ludwig Huber

Agilent Technologies Deutschland GmbH

Produkt Marketing

Hewlett-Packard-Str. 8

76337 Waldbronn

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Joachim Kleiner

Perkin Elmer Verkauf und Service

Abteilung Technische Schule

Rengoldshauser Str. 11

88662 Überlingen

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Stavros Kromidas

NOVIA Chromatographie und Meßverfahrens GmbH

Rosenstr. 16

66125 Saarbrücken

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Stephan Küppers

Schering AG

Abteilung Inprozeß-Analytik

13342 Berlin

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Hans-Joachim Kuss

Psychiatrische Universitätsklinik

Neurochemische Abteilung

Nußbaumstr. 7

80336 München

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Janusz S. Morkowski

Föhrliweg 8

CH-8600 Dübendorf

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

ehemals EMPA (Eidgenössische Materialprüfungs- und Forschungsanstalt), Leiter Qualitätswesen

Dr. Siegfried Noack

BAM

Bundesanstalt für Materialforschung und –prüfung

Abteilung 113

Unter den Eichen 87

12205 Berlin

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Werner Ockels

Spectral Service

Laboratorium für Auftragsanalytik GmbH

Geschäftsleitung

Vogelsanger Str. 250

50825 Köln

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Günter Papke

Hessisches Landesamt für Umwelt und Geologie HLUG

Abteilung Umweltanalytik

Rheingaustr. 186

65203 Wiesbaden

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Jürgen Peters

Schott Geräte GmbH

Abteilung AG-Applikation

Im Langgewann 5

65719 Hofheim

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Michael Rieth

Merck KGaA

Abteilung Pha Prod AL-QB

Frankfurter Str. 250

64293 Darmstadt

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dipl.-Ing. Rolf Staal

Aventis Pharma AG

Director Process Excellence

Industrial Technologies

Theodor-Heuss-Allee 2

60486 Frankfurt

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Dr. Michel Ulmschneider

Hoffmann – La Roche AG

Abteilung POBQ

Bau 62, Büro 125

CH-4070 Basel

Tel: [phone]

Fax: [phone]

Email: [email protected]

Zum Aufbau des Buches

Das Buch besteht aus vier Teilen. Teil A und B sowie der Anhang stellen die aktualisierte und teilweise erweiterte Version von „Validierung in der Analytik“ dar, das im Juni 1999 im gleichen Verlag erschienen ist. Vor allem die Kapitel „Richtigkeit“ (Abschnitt 3.4), „Linearität“ (Abschnitt 3.7) und „Häufige Fragen zur Validierung“ (Kap. 4) sind stark erweitert worden.

Teil A (Kromidas, Morkowski) umfaßt eine Einführung in die Thematik, einen Schwerpunkt bilden formale Aspekte. Validierung und verwandte Begriffe werden definiert, anhand von Beispielen erläutert und kommentiert. Anschließend werden Methoden vorgestellt, wie „Validierung“ prinzipiell angegangen werden kann. Dieser Teil ist allgemein gehalten, es geht hier um Grundsätzliches und um eine ganzheitliche Betrachtung.

Im Teil B (Kromidas) werden wir uns mit der Praxis der Validierung beschäftigen: In den ersten Kapiteln werden die Themen „Voraussetzungen der Validierung“, „Dokumentation“ und „Qualifizierung von Geräten“ behandelt. Die Validierungsparameter werden anschließend einzeln erläutert und deren Ermittlung im Detail beschrieben. Dazu werden zahlreiche Beispiele benutzt. Neben den „klassischen“ Validierungsparametem werden auch Aspekte, die erst in letzter Zeit in den Vordergrund rücken, ausführlich besprochen: Methodenfähigkeit, Meßunsicherheit und erweiterte Unsicherheit. Schließlich wird auf häufige Fragen zur Validierung und auf typische Fehler eingegangen. Die Chromatographie als häufige analytische Methode wird immer wieder als Beispiel verwendet, um in diesem Teil die Validierungsparameter und den Gang einer Validierung zu erläutern.

Teil C ist der Validierung in einzelnen Techniken bzw. in einem bestimmten Umfeld gewidmet. Der Leser findet hier z. T. sehr detaillierte Anweisungen zur Durchführung sowie Hinweise auf Spezifika der Validierung in der Spektroskopie (Ockels), Emissionsspektralanalyse ICP-OES (Noack), Mikrobiologie (Rieth), Titrimetrie (Peters) und bei Computeranwendungen (Huber) sowie Chemometrie (Ulmschneider). Der spezielle Teil wird mit Vorschlägen für die Validierungspraxis im behördlichen Umfeld und bei Normverfahren (Papke) sowie in der Pharma gemäß den ICH-Richtlinien (Ermer, Hauswald) abgeschlossen.

Teil D betrifft die Ökonomie bei Validierungen: Notwendiger Umfang, Durchführungsmodus und Ansätze einer „intelligenten“ Validierung, die ein Minimum an Aufwand möglich machen. Dem einführenden Abschnitt über Grundsätzliches zur Validierungsökonomie (Kromidas) folgt die Vorstellung zweier Werkzeuge, die als komplementär zu der „klassischen“ Validierung gelten können: Statistische Prozeßkontrolle, SPC (Staal) und Schätzen der Meßunsicherheit (Küppers).

Im Anhang finden sich neben statistischen Tabellen, Register von deutschen und englischen Begriffen und Definitionen weitere Informationen rund um die Validierung.

Das Buch muß nicht unbedingt linear gelesen werden, man kann problemlos hin und her „springen“. Dazu wurden die einzelnen Kapitel so verfaßt, daß sie abgeschlossene Module darstellen. Damit wurde versucht, dem Charakter des Buches als Nachschlagewerk gerecht zu werden. Verweise geben die Stellen im Buch wieder, wo bestimmte Begriffe noch einmal und/oder ausführlicher erklärt werden.

Validierung ist eine individuelle Angelegenheit. Es ist auch gut so. Aus diesem Grunde wurde bewußt nicht auf „Vereinheitlichung“ getrimmt, unterschiedliche Auffassungen der Autoren oder gar abweichende Definitionen blieben stehen. Auch wurde manche Wiederholung in Kauf genommen, um die Harmonie im textlichen Kontext nicht zu beeinträchtigen. Schließlich werden einige wichtige Begriffe von mehreren Autoren, die naturgemäß unterschiedliche Akzente setzen, diskutiert. So beispielsweise „Meßunsicherheit“ (Morkowski, Kromidas, Papke, Küppers), ein Begriff, der – zumindest was die praktische Umsetzung anbelangt – voll im Fluß ist. Der Leser möge davon profitieren.

Teil A

Grundlagen

Stavros Kromidas, NOVIA GmbH, Saarbrücken

Janusz S. Morkowski, Dübendoe Schweiz

1

Grundsätze der Validierung in der Analytik und im Prüfwesen

1.1 Einführung

Validierung bedeutet, auf die Frage zu antworten, ob ein Prüfverfahren, eine analytische Methode oder eine Meß-/Prüfeinrichtung für die Erfüllung einer ganz bestimmten Aufgabe geeignet ist.

Um auf diese Frage antworten zu können, muß man dreierlei wissen:

– Wie lautet die bestimmte Aufgabe, die gelöst werden soll?

– Durch welche charakteristischen Leistungsmerkmale kann das für die Lösung der Aufgabe vorgesehene Verfahren auf Eignung getestet werden?

– Wie lauten die experimentell ermittelten Werte der ausgesuchten Merkmale?

Somit können die von der Aufgabenstellung her geforderten Fähigkeiten des Verfahrens/der Methode/der Prüfeinrichtung mit den tatsächlichen Leistungsmerkmalen verglichen werden und die eigentliche Validierungsfrage auf Eignung beantwortet werden.

Stellt der Validierer anschließend auch noch formal fest, daß das vorgesehene Verfahren tatsächlich imstande ist, die gestellten Forderungen zu erfüllen, so sind alle Schritte der Validierungsprozedur normgerecht ausgeführt.

Bemerkung: Der Einfachheit halber wird im folgenden nicht von dem Verfahren/der Methode/der Prüfeinrichtung sondern stellvertretend von der Methode die Rede sein.

Tab. 1-1 Ablauf einer Validierungsprozedur (allgerneines Schema).

Zusammenfassend bedeutet das Gesagte folgendes:

Methodenvalidierung bedeutet, die Absicht des Auftraggebers zu kennen und anschließend herauszufinden, ob eine Methode für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet ist.

Die Validierung betrifft immer zwei Parteien:

1. Der Aufgabensteller

Zunächst muß jemand da sein, der eine Aufgabe stellt. Die zu lösende Aufgabe kann sich auch aus den Interessen der Öffentlichkeit ergeben oder sie kann aus den Forderungen von Gesetzen, Verordnungen oder normativen Dokumenten resultieren. Es ist letztlich belanglos, wer die Aufgabe formuliert; dies kann ein externer oder interner Kunde sein, ebenso gut kann das Labor selbst jene Forderungen formulieren, welche die Methode erfüllen muß.

2. Der Aufgabenlöser

Der Aufgabensteller benötigt jemanden, der für ihn die Aufgabe löst, also ein Labor. Um eine vollständige Validierung durchzuführen, muß das beauftragte Labor nun folgendes tun:

– Es muß die Aufgabe, und allenfalls auch das Problem des Auftraggebers, verstehen und

– es muß abklären, ob die für die Aufgabenlösung vorgesehene Methode imstande ist, Ergebnisse zu liefern, die für die Aufgabenlösung nützlich sein werden; oder mit anderen Worten, ob sie für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet ist. Gegebenenfalls muß es eine Altemativmethode vorschlagen.

– Es wird dem Aufgabensteller mitteilen, daß es im Stand ist, die gestellte Aufgabe zu lösen.

– Im Zweifelsfall wird es die Eignung der Methode zu überprüfen haben, d. h. es hat zu prüfen, ob die ermittelten Zahlenwerte der Merkmale von einer leistungsfähigen, sprich von einer für die konkrete Aufgabenstellung geeigneten Methode zeugen.

Die Validierungsprozedur läßt sich am besten in einem Ablaufschema darstellen. Dieses zeigt, daß sowohl der Auftraggeber in seiner Funktion als Aufgabensteller, wie auch das Labor als Auftragnehmer und Aufgabenlöser bei der Validierung eine wichtige Rolle zu übernehmen haben, siehe Tab. 1-1. In der Praxis kommt es oft vor, daß das Labor die Fragestellung des Kunden so gut versteht, daß es sehr wohl im Stand ist, stellvertretend für den Kunden selbst die geplante Vorgehensweise zu definieren und dann mit ihm abzusprechen.

1.2 Definition, Erläuterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitätssicherung

Trotz klarer Vorstellungen bezüglich des Begriffs Validierung, wie sie in der obigen Einführung dargelegt wurde, und trotz vieler Diskussionen darüber, besteht bis heute immer noch eine gewisse Verwirrung bezüglich verwandter Begriffe wie Validierung, Zertifizierung, Charakterisierung, Verifizierung und Qualifizierung. Diese Konfusion hat weit mehr als nur linguistische oder semantische Bedeutung. Die Autoren plädieren keinesfalls für die Beibehaltung oder gar zwingende Verwendung all dieser Begriffe. Es zeigt sich jedoch, daß dadurch eher Probleme auftreten als daß deren Verwendung der Klärung dient. Leider existieren sie und werden in der Praxis immer noch in eigenwilliger und zugleich arbiträrer Weise verwendet, was die Verständigung zwischen den betroffenen Parteien nicht gerade erleichtert: Wollte man die heutige Situation in der Analytik charakterisieren, so dürfte folgendes – außer in der Pharmaindustrie, wo der Validierungsgedanke sehr weit fortgeschritten und strukturiert ist – wohl häufig zutreffen:

Viele der Betroffenen wissen heute ganz genau, was für sie selbst Validierung, Verifizierung und Qualifizierung bedeutet; nur meinen leider andere Leute unter diesen Begriffen nicht genau das gleiche und manchmal sogar etwas recht Unterschiedliches.

Oft werden auch die klaren Auslegungen der Begriffe Validierung, Verifizierung und Qualifizierung aus Regelwerken wie ISO 8402:1994 und DIN EN ISO 17025:2000, siehe unten, ignoriert.

Ein Beispiel: In dem Dokument der ILAC „Guideline for validating test methods“ 3rd draft of ILAC WG6: 1994-05-13 wird der Begriff Validierung, wie in der ISO 8402 definiert, nicht beachtet und für den eigenen Gebrauch eine Umschreibung verwendet, die gemäß der Norm auf den Begriff Verifizierung zutrifft.

Was notwendig ist, ist einerseits eine Verständigung unter den Betroffenen bezüglich der Begrifflichkeiten, andererseits sollte eine pragmatische, dem Laboralltag dienende Auslegung angestrebt werden. Diesem Zweck sollen die nachfolgenden Definitionen und Erläuterungen dienen.

1.2.1 Validierung

Mit Validierung verbindet jeder Analytiker die Überprüfung einer Methode auf Brauchbarkeit. Der Begriff Validierung taucht offiziell erst in den 70er Jahren auf: